Décoder les gènes pour sauver plus de cœurs

Et si votre ADN pouvait prédire votre risque de subir une crise cardiaque bien des années avant que celle-ci ne se produise? Et si vous aviez le pouvoir de changer les choses?

Le D^r Guillaume Paré, clinicien et chercheur subventionné par Cœur + AVC à l’Université McMaster, s’est donné pour mission de répondre à ces questions. À sa clinique d’Hamilton, en Ontario, où il travaille à titre de cardiologue, il traite des patientes et des patients dans la trentaine ou la quarantaine qui ont été pris de court par de graves crises cardiaques sans cause apparente.

« Lorsque nous avons demandé à ces personnes de nous parler de leurs antécédents familiaux, leurs réponses ressemblaient souvent à : “J’ai subi une crise cardiaque à 42 ans et mon frère a vécu la même chose à 44 ans.” Nous nous sommes dit que c’était forcément génétique. Pourtant, en examinant leurs gènes individuellement, nous n’avons rien constaté de frappant à cet effet. C’était frustrant! »

Le D^r Paré étudie la question à titre de médecin, mais aussi comme un véritable détective de l’ADN. À sa clinique, il traite des personnes qui ont subi une crise cardiaque à un jeune âge. Certaines se sont jointes à son étude de recherche pour l’aider à résoudre le mystère derrière ces crises cardiaques étonnamment précoces. Dans son laboratoire, il cherche d’autres indices, cachés dans le code génétique d’autres personnes qui n’ont pas survécu.

Avec son équipe, le D^r Paré a mis au point un système novateur d’évaluation du risque polygénique, une découverte que l’American Heart Association (AHA) compte parmi les dix percées les plus importantes en recherche cardiovasculaire. Le risque polygénique, c’est une foule d’infimes changements génétiques qui, seuls, n’ont pratiquement aucune incidence, mais qui peuvent s’additionner pour accroître considérablement les risques d’avoir un problème de santé, comme une maladie du cœur. 

Les scores de risque polygénique orientent maintenant beaucoup la recherche génétique sur les maladies du cœur, mais le D^r Paré va plus loin. Il examine les indices génétiques les plus rares pour préciser ces scores et dresser un portrait plus juste de ce qui cause les maladies du cœur précoces.

Ses travaux les plus récents sont encore plus approfondis. Depuis cinq ans, le D^r Paré mène des recherches sur le vieillissement hâtif, c’est-à-dire lorsque l’organisme agit comme s’il était plus vieux que son âge réel. C’est un domaine de recherche d’importance vitale, non seulement pour ce qui est des maladies du cœur et de l’AVC, mais aussi pour d’autres maladies graves.

Dans le cadre de l’entretien qui suit, le D^r Paré explique pourquoi les maladies du cœur précoces nécessitent une attention urgente et en quoi les soins changeraient si nous pouvions repérer systématiquement les personnes à risque élevé de nombreuses années avant l’apparition de la maladie. Encore mieux, il apporte de nouvelles perspectives sur la manière dont nos choix quotidiens peuvent contribuer à atténuer nos risques liés à notre patrimoine génétique.

En quoi les maladies du cœur précoces sont-elles différentes de celles touchant les personnes plus âgées? Et pourquoi est-il aussi important de les étudier?

Les maladies du cœur sont terribles, quel que soit l’âge de la personne atteinte, mais elles sont d’autant plus frappantes lorsqu’elles touchent des gens plus jeunes. Souvent, les personnes touchées ont de jeunes enfants, une carrière et une foule d’autres beaux moments à vivre. Les répercussions d’une maladie cardiaque sont probablement encore plus dévastatrices pour leurs proches.

De surcroît, si une personne subit une première crise cardiaque dans la trentaine ou la quarantaine, il ne fait aucun doute qu’il s’agit d’un trouble agressif qui frappera à nouveau. Nous devons donc tenter d’en savoir davantage à ce sujet pour pouvoir intervenir en conséquence.

Comment les conséquences d’une urgence cardiaque se répercutent-elles sur la famille?

Tous les membres de la famille sont évidemment très inquiets. Si une personne subit une crise cardiaque à 41 ans, toute la famille est secouée. Ses frères et sœurs peuvent se demander s’ils sont les prochains et quelles mesures ils doivent prendre.

Vous travaillez à la fois en milieu clinique et en laboratoire. Comment votre travail auprès de jeunes personnes cardiaques oriente-t-il vos recherches?

Je rencontre des patients atteints d’une maladie du cœur très précoce et leur famille. Il est difficile de les voir aux prises avec un trouble cardiaque à un si jeune âge. C’est également frustrant, parce qu’à l’heure actuelle, dans le système de santé, il n’y a aucune véritable ligne directrice nous indiquant ce que nous pouvons faire différemment pour traiter ces jeunes patients. Lorsque nous avons commencé nos recherches, nous avons conclu que nous avions besoin de données supplémentaires sur ce groupe. Il y avait forcément une raison pour expliquer l’apparition aussi précoce d’une maladie du cœur chez ces personnes.

Quel effet a la recherche sur vous?

C’est parfois très émouvant. Dans bien des cas, des parents ont perdu un enfant qui a eu une maladie du cœur à un jeune âge. C’est une très lourde épreuve pour une famille. C’est aussi très exigeant pour l’équipe de recherche qui entend ces tristes histoires.

Qu’est-ce que le risque polygénique?

Voici l’hypothèse de notre équipe : le risque de ces jeunes personnes de subir une crise cardiaque dans la trentaine n’est possiblement pas attribuable à une mutation génétique déterminante, comme on le croyait autrefois, mais plutôt à un très grand nombre de gènes ayant subi d’infimes mutations. Le risque polygénique représente l’effet combiné de centaines, de milliers ou même de dizaines de milliers de petites variantes génétiques. À elles seules, ces variantes font à peine augmenter le risque de maladies du cœur. Combinées, toutefois, elles entraînent un risque très élevé.

Qu’est-ce qui vous a poussé à vous pencher sur le risque polygénique?

Au départ, nous nous concentrions sur une seule mutation, l’hypercholestérolémie familiale, soit un trouble lipidique qui se manifeste par un taux trop élevé de mauvais cholestérol dans le sang. C’est un facteur très important, mais qui explique seulement de 2 à 5 % des cas de maladies du cœur précoces. C’est ce qui nous a lancé sur une nouvelle piste et fait chercher notre réponse au-delà d’un gène ou d’une mutation en particulier.

Qu’est-ce que le score de risque polygénique?

Il s’agit d’une façon d’exprimer sous la forme d’un nombre le risque héréditaire, soit l’incidence de centaines ou de milliers d’infimes variantes génétiques sur la santé cardiaque. Pour ce faire, nous additionnons le nombre de variantes qui augmentent le risque de maladies du cœur en donnant à chacune une proportion différente, comme ces variantes n’ont pas toutes le même effet. C’est ce qui nous donne le score de risque polygénique d’une personne.

Avec votre équipe, comment avez-vous décidé des variantes génétiques à inclure dans le score de risque associé aux maladies du cœur précoces?

Nous avons examiné de grandes études génétiques sur la coronaropathie et mis en commun des données provenant de nombreuses études internationales de très grande envergure visant à déterminer les variantes génétiques et les gènes en cause pour de nombreuses maladies en particulier. Les résultats sont rendus publics pour que tous puissent les utiliser.

Beaucoup de personnes pensent que nos gènes déterminent notre avenir. Que vous ont appris vos recherches et votre expérience auprès de personnes atteintes d’une maladie du cœur à ce sujet?

Évidemment, le patrimoine génétique joue un rôle important, mais c’est surtout la combinaison de ce patrimoine et du mode de vie qui détermine le risque d’une personne, c’est-à-dire son environnement, ses habitudes de vie, son alimentation et l’activité physique qu’elle fait. Le tabagisme joue un rôle tout aussi important.

Apprendre que l’on présente un risque élevé d’une maladie potentiellement mortelle peut être difficile à supporter. Est-il judicieux pour tout le monde de le savoir à un jeune âge?

Je vais vous donner mon avis personnel. Tout le monde ne pense pas comme moi et c’est tout à fait correct. J’imagine un avenir où il est possible de déterminer à un jeune âge le risque de la plupart des principales maladies graves, qu’elles soient précoces ou tardives.

Pourquoi trouvez-vous qu’il est aussi important de rendre les tests génétiques facilement accessibles?

Toutes les personnes de 20 ans semblent en forme et en santé. Sans les tests génétiques, il est difficile de savoir lesquelles de ces personnes auront des problèmes à 50, 60 ou 70 ans.

Le risque polygénique est du même ordre d’importance que le tabagisme ou même le diabète. Il vaut donc vraiment la peine de l’évaluer et de le considérer comme un facteur de risque majeur. Nous devons reconnaître le risque polygénique et le prendre en charge de manière plus proactive avec des interventions sécuritaires et efficaces. Notre impact serait bien plus grand si nous prenions en charge les facteurs de risque plus tôt et de façon mieux ciblée. 

Quand l’évaluation du risque polygénique pourrait-elle devenir accessible dans notre système de santé?

Je dirais que ces tests pourraient être au point dans cinq à dix ans. Des progrès ont déjà été réalisés. Les résultats sont plus précis qu’avant et la technologie s’est améliorée depuis le début de notre étude. Les scores sont si exacts que nous pouvons maintenant affirmer que jusqu’à 20 % des gens présentent un risque trois fois plus grand que le reste de la population, seulement en raison de leur patrimoine génétique. C’est énorme, non?

Si le test révèle qu’une personne présente un risque polygénique élevé, aurait-elle forcément à prendre des médicaments?

Non, il n’existe pas de médicament unique pour traiter ce type de facteur de risque. Ce qui est intéressant, c’est que les personnes présentant un risque polygénique élevé de coronaropathie semblent tirer de plus grands avantages que la moyenne des traitements visant à réduire le taux de cholestérol. Nous pensons que ce risque génétique rend les artères plus sujettes à l’accumulation de plaques, de sorte que la réduction du taux de cholestérol procure à ces personnes un bienfait considérable.

En 2018, votre étude sur le risque polygénique a été nommée par l’AHA comme étant l’une des dix percées les plus importantes en recherche cardiovasculaire. Que signifie une telle reconnaissance pour vous et pour votre équipe de l’Université McMaster et du centre Hamilton Health Sciences?

C’est tout un honneur! Je suis fier qu’il s’agisse d’une étude locale menée à Hamilton sur mes propres patients à partir d’une vraie question clinique. Sept ans plus tard, il est clair que ce projet a ouvert des portes à notre équipe de recherche. Depuis cette découverte, le concept a été largement adopté et perfectionné par d’autres groupes travaillant dans des domaines d’étude différents, dont le cancer, le diabète et la démence.

Votre plus récente recherche porte sur le vieillissement biologique hâtif. Comment pourriez-vous expliquer la notion d’âge biologique en termes simples?

Nous connaissons tous notre âge chronologique, soit le nombre d’années écoulées depuis notre naissance, mais instinctivement, nous savons aussi que nous ne vieillissons pas tous au même rythme. Certaines personnes paraissent beaucoup plus jeunes ou plus vieilles que leur âge.

Notre âge biologique correspond au vieillissement interne de notre corps. Les scientifiques l’évaluent à l’aide de certains marqueurs, comme la méthylation de l’ADN. Il s’agit de changements chimiques survenant dans la molécule d’ADN, un peu comme des accessoires qui activent ou désactivent les gènes. Avec l’âge, ces changements suivent des schémas prévisibles. En les analysant dans un échantillon d’ADN, il est donc possible d’estimer l’âge biologique d’une personne. C’est impressionnant parce qu’il n’y a pas si longtemps, rien de tout cela n’était possible!

Au-delà du temps qui passe, qu’est-ce qui peut accélérer le vieillissement?

Sans surprise, le plus important facteur environnemental est le tabagisme. La méthylation de l’ADN permet de distinguer presque parfaitement les fumeurs des non-fumeurs.

Pourquoi est-il important de comprendre l’âge biologique?

Si une personne de 40 ans a un âge biologique de 45 ans, présente-t-elle les mêmes risques pour la santé qu’une personne de 45 ans? Essentiellement, oui! Lorsque l’âge biologique est supérieur à l’âge chronologique, le risque de maladies est accru. S’il est inférieur, le risque est moindre.

Comprendre l’incidence du vieillissement sur les maladies du cœur nous aide donc à déceler des problèmes chez les jeunes en santé et à trouver des façons de ralentir le vieillissement. Si nous ne disposons pas de bons indicateurs ou de tests pour mesurer le vieillissement, il nous est impossible de savoir si nos efforts pour le ralentir sont efficaces avant qu’il ne soit trop tard.

Sur quoi porteront vos prochaines recherches dans le domaine?

Nous nous demandons maintenant si les personnes atteintes d’une coronaropathie très précoce présentent également des signes de vieillissement hâtif, au-delà des mutations monogéniques et du risque polygénique. Donc, la prochaine grande hypothèse que nous voulons vérifier est celle-ci : ces personnes vieillissent-elles de manière hâtive et subissent-elles une première crise cardiaque dans la trentaine ou la quarantaine parce que leurs artères vieillissent prématurément?

Nous voulons évaluer cette hypothèse et, si elle tient la route, nous aurons d’autres pistes et pourrons déterminer s’il existe une façon de détecter ce phénomène avant qu’une catastrophe survienne, et de déterminer ce que nous pouvons faire pour tenter de prévenir le vieillissement hâtif. Ce ne sont pas les recherches sur le ralentissement du vieillissement qui manquent. Nous adorerions résoudre cette énigme.

À l’heure actuelle, le vieillissement biologique n’est jamais abordé en lien avec la prédiction de la coronaropathie. Alors, si nous pouvions démontrer qu’il a un rôle à jouer, je pense que cela entraînerait l’apparition d’un tout nouveau facteur de risque.

Parlez-nous de votre collaboration unique avec le Service de médecine légale de l’Ontario dans le cadre de votre toute dernière recherche subventionnée par Cœur + AVC.

Nous traitons des téraoctets de données que nous fournit le Service sur toutes les personnes en Ontario dont le décès a été causé par une coronaropathie très précoce. Ces données portent sur les cas les plus graves. Nous nous concentrons sur ce groupe, car plus la maladie est grave, plus il est facile de détecter des signaux biologiques.

L’objectif est évidemment d’appliquer nos résultats à une population plus vaste. Nous cherchons à déterminer les facteurs biologiques qui expliquent pourquoi ces personnes ont été atteintes de cette maladie si tôt.

Comme chercheur, que signifient pour vous le financement de Cœur + AVC et le soutien de nos donatrices et donateurs?

Le financement de Cœur + AVC m’a permis de poursuivre des activités de recherche qui, autrement, n’auraient jamais été possibles. Savoir que ces fonds proviennent directement de donateurs généreux rend mon travail d’autant plus important et étroitement lié aux patients et aux familles que nous souhaitons aider.

D^r Paré, y a-t-il autre chose que vous aimeriez nous dire au sujet de vos recherches actuelles et à venir?

Oui! Nous menons de nombreuses recherches sur les interactions entre les gènes et l’environnement, ce qui nous ramène à l’idée que les maladies cardiaques ne sont pas une fatalité, même en présence d’un risque génétique. Nous voulons savoir quelle est la nature de l’interférence entre, d’un côté, le mode de vie et l’environnement, et de l’autre, le patrimoine génétique. C’est une grande question à laquelle nous tentons de répondre actuellement.

Nous travaillons également beaucoup sur les biomarqueurs sanguins, ce qui constitue une nouvelle étape pour nous. L’un de nos projets porte sur ce que l’on appelle le « score de mortalité », un indice de prédiction de la mortalité dont l’exactitude est très élevée. Honnêtement, c’en est effrayant!

Nous travaillons également sur de nouvelles méthodologies en pharmacogénétique, sur la manière dont nos gènes peuvent influer sur la façon dont notre organisme traite les médicaments. Nous avons de nombreux projets en cours qui s’inscrivent dans notre mission générale, celle d’améliorer la santé cardiaque et cérébrale.

Le D^r Paré : une expertise de grande envergure
Nos donatrices et donateurs nous permettent de financer les plus brillants esprits scientifiques du pays, parmi lesquels figure le D^r Paré. Clinicien et chercheur, il occupe les fonctions suivantes : directeur à la Clinical Research Laboratory and Biobank – Genetic and Molecular Epidemiology Laboratory; maître de recherche au Population Health Research Institute, un institut conjoint de l’Université McMaster et du centre Hamilton Health Sciences; scientifique au Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute, un institut conjoint de l’Université McMaster et du centre Hamilton Health Sciences; chercheur universitaire et professeur de pathologie et de médecine moléculaire à l’Université McMaster.