Stimuler le pouvoir réparateur des cellules du cerveau

Vous voulez demander à votre fille de vous passer la salade, mais le mot que vous prononcez est « chaussure ». Vous devez utiliser une marchette pour vous déplacer dans votre salon. Vous avez de la difficulté à reconnaître des visages familiers. 

Un AVC peut causer des lésions cérébrales importantes qui nuisent gravement à la qualité de vie. La parole, la mobilité, la mémoire, les fonctions cognitives et l’humeur peuvent toutes être affectées. Et si un nouveau traitement pouvait stimuler les cellules souches produites par le cerveau à l’endroit touché – dans les quelques jours critiques suivant l’AVC – et réparer les lésions?

Grâce au soutien financier des donatrices et donateurs de Cœur + AVC, Jing Wang mène des travaux visant à renforcer les mécanismes naturels de réparation du cerveau. Scientifique principale à l’Hôpital d’Ottawa, M^me Wang étudie, avec son équipe, les processus moléculaires déclenchés par un AVC ischémique, lequel survient lorsqu’un caillot bloque la circulation sanguine dans le cerveau. Leurs découvertes pointent vers une possibilité prometteuse : un processus naturel dans le cerveau pourrait être stimulé afin de générer de nouvelles cellules cérébrales et de rétablir certaines fonctions. 

Jing Wang, neurobiologiste et professeure agrégée de médecine cellulaire et moléculaire à l’Université d’Ottawa, explique l’origine de ce mécanisme, et comment il pourrait aider le cerveau à se réparer après un AVC.

Que se passe-t-il dans le cerveau lors d’un AVC?

Pendant un AVC, la région du cerveau qui est touchée est privée d’oxygène et d’énergie, ce qui entraîne la mort de nombreuses cellules dans le tissu cérébral avoisinant. Si un traitement est administré rapidement, le flux sanguin peut être rétabli, ce qui explique que beaucoup de personnes survivent à la phase aiguë de l’AVC. Certaines ont la chance de se rétablir complètement, mais plusieurs conservent des lésions cérébrales permanentes. 

Lorsque survient une lésion cérébrale, comme un AVC, de nombreux processus se produisent à l’endroit touché. L’un d’eux est l’arrivée massive de cellules souches neurales.

Que sont les cellules souches neurales et pourquoi sont-elles importantes?

Une cellule souche agit un peu comme une cellule « semence » : non seulement elle peut se renouveler, mais elle peut également produire une cellule fille. 

Les cellules souches neurales sont des cellules souches présentes dans le cerveau adulte. Elles ont la capacité de générer de nouvelles cellules cérébrales, notamment des neurones, mais cette capacité est limitée. 

Toutefois, l’afflux de cellules souches neurales induites qui apparaissent dans la zone d’une lésion cérébrale est très bref, probablement de trois à sept jours. Après cette période, leur nombre diminue très rapidement. Nous disposons donc d’une fenêtre d’intervention courte, mais précieuse, pour exploiter leur potentiel guérisseur.

D’où proviennent ces cellules souches neurales déclenchées par une lésion?

Elles résultent de la transformation d’autres types de cellules non neuronales. Les cellules qui nous intéressent particulièrement sont appelées péricytes et elles entourent les vaisseaux sanguins. En temps normal, les péricytes sont une composante essentielle de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons toutefois observé qu’une lésion peut déclencher leur transformation en cellules souches.

Comment les cellules souches neurales pourraient-elles réparer les lésions cérébrales causées par un AVC?

Nous avons découvert qu’elles peuvent générer un neurone dans la zone cérébrale touchée par l’AVC, mais à un taux très bas, estimé à environ 4 %. Nous cherchons à comprendre comment favoriser la production de neurones à partir de ces cellules souches neurales induites, dont l’afflux ne dure que pendant la courte période qui suit la lésion, avant qu’elles ne disparaissent. Peut-on les amener à devenir des neurones naissants directement dans la zone de la lésion pour aider les tissus à se réparer dès les premiers instants?

Comment étudiez-vous le potentiel guérisseur de ces cellules souches neurales?

Nous avons deux approches. La première consiste à isoler des péricytes dans une boîte de culture, puis à reproduire les conditions d’un AVC en les privant d’oxygène et de glucose. 

Nous pouvons ensuite tester différentes interventions sur cette culture, par exemple, y ajouter un médicament afin de voir s’il peut accélérer la transformation d’un péricyte en cellule souche neurale. Une fois les cellules souches neurales présentes, nous pouvons passer à la seconde étape : les amener à se transformer en neurones dans la boîte de culture. 

L’autre approche fait appel à des manipulations génétiques in vivo. À mesure que nous comprenons mieux le rôle des protéines dans ce processus, nous pouvons recourir à des approches génétiques pour réduire l’expression de certaines molécules ou, au contraire, les surexprimer in vivo. Nous espérons, à terme, accélérer la production de neurones.

Quels sont, jusqu’à présent, les résultats de vos recherches?

Nous avons étudié la metformine, un médicament approuvé pour le traitement du diabète de type 2. Lorsque nous avons associé ce médicament à des cellules souches neurales apparues à la suite d’une lésion, nous avons observé une accélération de leur production de neurones. Cette découverte a suscité beaucoup d’enthousiasme au sein de l’équipe. Nous passons maintenant à l’étape suivante : la mise au point d’un système d’administration localisée du médicament, capable de libérer la metformine directement dans la zone de la lésion, afin de favoriser la formation de nouveaux neurones à partir des cellules souches neurales associées à la lésion.

Sur quoi porteront vos prochaines recherches en laboratoire?

Dans le cadre de nos travaux avec Cœur + AVC, nous cherchons à déterminer plus précisément quelles molécules sont essentielles à l’activation de ce mécanisme. 

Nous étudions deux protéines : HIF1-alpha et HIF2-alpha, lesquelles jouent des rôles différents dans la transformation des péricytes en cellules souches neurales, puis dans la production de neurones à partir de ces cellules souches. Nous pensons que, en particulier si nous arrivons à inhiber HIF1-alpha, ces cellules souches neurales pourraient produire un nombre beaucoup plus élevé de neurones.

Nous disposons de données préliminaires solides, et ce financement nous permettra d’approfondir considérablement nos travaux au cours des quatre à cinq prochaines années, afin de définir précisément le rôle de ces protéines à l’aide de nos modèles génétiques. À partir de là, nous espérons identifier le type de médicament, en ciblant la fonction de ces protéines, qui serait le plus efficace pour favoriser la production de neurones et contribuer à la réparation du tissu cérébral endommagé.

Si cette phase de votre recherche s’avère concluante, comment ce traitement pourrait-il être administré aux patients?

Le médicament pourrait simplement être injecté dans le péritoine (la cavité abdominale) ou administré par perfusion intraveineuse.

Par ailleurs, nous travaillons actuellement, en collaboration avec des spécialistes en génie chimique et en neurochirurgie, à la mise au point d’un système permettant d’administrer le médicament directement dans la zone de la lésion. Cette approche pourrait convenir à certains AVC très graves nécessitant une chirurgie d’urgence pour réduire la pression exercée sur le cerveau par l’enflure.

Que pourraient signifier vos découvertes pour une personne qui subit un AVC?

À terme, nous espérons permettre à ces personnes de récupérer les fonctions qu’elles ont perdues à la suite d’une lésion cérébrale. Cela pourrait vouloir dire un retour au travail, la capacité de marcher sans assistance ou le maintien de leur autonomie.

Que représente pour vous l’appui des donatrices et donateurs de Cœur + AVC?

Leur soutien nous rappelle sans cesse que notre recherche concerne avant tout les personnes qui vivent avec les conséquences à long terme des maladies du cœur et de l’AVC – la personne touchée, sa famille, sa communauté.

Le soutien des donatrices et des donateurs est une source de motivation. Nous voulons faire progresser les connaissances scientifiques, mais aussi développer des traitements qui amélioreront les résultats à long terme et la qualité de vie des personnes survivantes.